Desperados III on reaaliaikainen taktinen länkkäripeli sijoittuen 1870-luvun Meksikoon ja USA:an.
Pelaaja pääsee seikkailemaan muun muassa villin lännen kylissä, Mississippin soilla, moderneissa kaupungeissa sekä aavikon kanjoneissa.
Pelattavia hahmoja on viisi, joiden johtajana toimii aiemmistakin Desperadoseista tuttu John Cooper.
Hahmot yksinään eivät ole sankareita, mutta lyöttäytyessään yhteen hyödyntäen toistensa vahvuuksia he pärjäävät muiden rosvojen ja korruptoituneiden lakimiesten keskellä.
Laita bootsit jalkaan ja lähde suorittamaan haastavia tehtäviä.